Репродуктивная иммунология и варианты лечения, о которых должна знать каждая женщина, сталкивающаяся с повторными выкидышами

Вы наверняка слышали эти статистические данные и, возможно, даже столкнулись с этим на собственном опыте: примерно каждая пятая беременность заканчивается выкидышем. Если у вас было более одного выкидыша, вы, вероятно, слышали и ту фразу, которая ранит сильнее всего: “Иногда так просто бывает — по крайней мере, теперь вы знаете, что можете забеременеть»." Возможно, какой-то добрый врач погладил вас по руке и сказал, что ваш организм сам разберётся. Возможно, вам посоветовали попробовать ещё раз. Возможно, вам сказали, что один выкидыш — это случайность, и что нужно обращаться снова, если они повторятся. Возможно, никто не провёл ни одного дополнительного обследования.

Но что, если дело не только в “невезении”? Что, если ваша иммунная система — та самая неустанная микроскопическая армия, призванная защищать вас, — тихо и с катастрофическими последствиями выполняла свою работу? слишком хорошо?

Именно этот вопрос лежит в основе репродуктивной иммунологии — области науки, которая кардинально меняет наше понимание выкидышей, рецидивирующих выкидышей и необъяснимого бесплодия. Это не маргинальная и даже не альтернативная наука. Это не последнее средство для отчаявшихся. Это во все большей степени становится одной из важнейших передовых областей женской медицины. И всё начинается с понимания одной удивительной особенности самой беременности.

Иммунологическое чудо, о котором никто не говорит

Каждая беременность по своей биологической сути представляет собой парадокс. Ваш ребенок несет в себе ДНК, которая лишь наполовину принадлежит вам. Другая половина происходит от отца и генетически чужда вашему организму. Согласно обычной иммунологической логике, ваша иммунная система должна атаковать эту чужеродную ткань так же, как она атаковала бы пересаженный орган или проникший в организм патоген. Она должна отторгать её.

И тем не менее, в большинстве случаев при нормальном течении беременности этого не происходит.

Сам факт того, что беременность у человека вообще возможна, — это (с точки зрения иммунолога) нечто, близкое к чуду. Для успешного протекания беременности иммунная система матери должна проявить поразительную избирательную толерантность. Это означает, что она не реагирует на получужеродный эмбрион, оставаясь при этом достаточно бдительной, чтобы защищаться от реальных угроз, таких как бактерии и вирусы. Это не пассивный процесс. Это активный, тщательно скоординированный иммунологический процесс, и если в нём возникают сбои, беременность может прерваться.

Сам факт того, что беременность у человека вообще возможна, — это (с точки зрения иммунолога) нечто, близкое к чуду. Для успешного протекания беременности иммунная система матери должна проявить поразительную избирательную толерантность. То есть она не реагирует на получужеродный эмбрион, оставаясь при этом достаточно бдительной, чтобы защищаться от реальных угроз, таких как бактерии и вирусы.

Понимание как Именно в решении этой проблемы и заключается вся суть репродуктивной иммунологии.

Человек, который изменил всё: доктор Алан Бир

История репродуктивной иммунологии как клинической дисциплины во многом начинается с одного врача, обладавшего неуемным любопытством: доктора Алана Бира, иммунолога и акушера, который на протяжении десятилетий задавал вопросы, к которым традиционная медицина ещё не была готова.

Начиная с конца 1970-х годов — сначала в Мичиганском университете, а затем в Техасском университете —Пиво начал изучать женщин, которые по всем общепринятым критериям были абсолютно здоровы, но не могли выносить беременность [1]. Речь шла о женщинах, которые без проблем забеременели, но неоднократно переносили выкидыши, причем им часто говорили, что эти потери были связаны с хромосомными аномалиями или имели необъяснимую природу. Бир и его пациентки не были в этом уверены.

В результате кропотливой лабораторной работы доктор Бир обнаружил, что у многих из этих женщин наблюдались нарушения в работе иммунной системы, которые препятствовали имплантации и раннему развитию плаценты. Аутоантитела—белки, вырабатываемые иммунной системой, которые по ошибке атакуют собственные ткани организма, — повреждали хрупкие кровеносные сосуды ранней стадии развития плаценты [2]. Естественные киллерные клетки — тип иммунных клеток, играющих ключевую роль в защите организма, — вели себя ненормально, атакуя эмбрион вместо того, чтобы защищать его. Короче говоря, организм воспринимал беременность как угрозу, которую необходимо нейтрализовать. Как своего рода вирус, угрожающий организму матери. 

В результате кропотливой лабораторной работы доктор Бир обнаружил, что у многих из этих женщин наблюдались нарушения в работе иммунной системы, которые препятствовали имплантации и раннему развитию плаценты. Аутоантитела — белки, вырабатываемые иммунной системой и ошибочно атакующие собственные ткани организма — повреждали хрупкие кровеносные сосуды ранней стадии развития плаценты.

Работа Бира была новаторской и в то время вызывала ожесточенные споры. Коллеги высказывали ему противодействие. В научном сообществе ещё не были готовы признать, что иммунная система может быть основной причиной самопроизвольных выкидышей. Но он не сдавался. Он продолжал активно публиковаться, лечить пациентов и накапливать доказательства, которые в конечном итоге затмили бы аргументы скептиков.

К моменту своей кончины в 2006 году Бир стал свидетелем того, как репродуктивная иммунология превратилась из маргинальной гипотезы в полноценную медицинскую специальность. Его книга Подходит ли ваше тело для кормления грудью??, впервые изданная в 2006 году и обновленная в 2019 году, по-прежнему остается обязательной к прочтению для всех, кто сталкивается с проблемой повторяющихся выкидышей. Его, без преувеличения, по праву считают основоположником репродуктивной иммунологии.

Что на самом деле происходит в организме

Так что же именно происходит с иммунной системой, когда беременность не удаётся? Научные аспекты этого вопроса сложны, но в основе всего лежат несколько ключевых факторов.

Естественные киллерные клетки (НК-клетки)

Они относятся к числу важнейших иммунных клеток на границе между материнским организмом и плодом. Маточные естественные киллеры (uNK) отличаются от своих аналогов, циркулирующих в крови. Эти клетки являются специализированными, обладают меньшей цитотоксичностью и в нормальных условиях играют полезно роль на ранних сроках беременности. Они способствуют инвазии трофобласта (процессу, при котором эмбрион прикрепляется к стенке матки) и реконструкция спиральные артерии, обеспечивающие поступление питательных веществ и кислорода к развивающейся плаценте [3].

Однако когда количество уНК-клеток увеличивается или их функционирование нарушается, они могут превратиться из защитников в разрушителей. A Систематический обзор и метаанализ 2022 года опубликованный в Обновление информации о репродукции человека подтвердили, что повышенное количество NK-клеток связано с рецидивирующими выкидышами и рецидивирующими нарушениями имплантации, а также что нарушение функции NK-клеток, по-видимому, играет роль в репродуктивных нарушениях [4]. Более поздние исследования, опубликованные в Фертильность и стерильность В 2023 году было вновь подчеркнуто, что клетки uNK играют “решающую роль на ранних сроках беременности и при имплантации” и что нарушение их регуляции может быть одной из значимых, но недостаточно диагностируемых причин прерывания беременности [3].

Регуляторные Т-клетки (Treg)

Если NK-клетки — это солдаты, то регуляторные Т-клетки — миротворцы. Treg — это специализированная подгруппа иммунных клеток, задача которой во время беременности заключается в подавлении иммунного ответа на отцовские антигены. По сути, они “обучают” организм терпимо относиться к «чужеродному» эмбриону. Исследование опубликовано в Журнал клинических исследований описывает Т-регуляторные клетки (Treg) как “главных регуляторов толерантности к беременности”, отмечая, что они подавляют эффекторный иммунитет, сдерживают воспаление и способствуют адаптации сосудов, необходимой для функционирования плаценты [5].

Когда количество Т-регуляторных клеток (Т-рег) низкое или они функционально несостоятельны, эта толерантность нарушается. A всесторонний обзор в Обновление информации о репродукции человека было установлено, что недостаток Т-регуляторных клеток связан с бесплодием, выкидышами и преэклампсией [6]. Исследования на животных пошли ещё дальше: выкидыш у мышей (т. е. у мыши) на самом деле может быть предотвращено путем пересадки регуляторных Т-клеток от мышей с нормальным течением беременности. Это открытие имеет огромное значение для будущих методов лечения людей [7].

Антифосфолипидный синдром (АФС)

Это наиболее хорошо изученная иммунологическая причина повторяющихся выкидышей, и именно в лечении этого синдрома традиционная медицина добилась наиболее заметных успехов. Антифосфолипидный синдром — это аутоиммунное заболевание, при котором организм вырабатывает антитела, атакующие фосфолипиды (жирные молекулы, входящие в состав клеточных мембран). Во время беременности эти антитела могут причина образование тромбов в сосудах плаценты, в результате чего эмбрион лишается кислорода и питательных веществ, необходимых для его выживания [8].

В настоящее время APS признана наиболее важной поддающийся лечению аутоиммунная причина повторяющихся выкидышей, и комбинация низкодозированного аспирина и гепарина (двух антикоагулянтов) обеспечивает показатель успешности около 70–80% у пациенток из группы высокого риска [8]. Это замечательный результат для женщин, которых без проведения обследований и постановки диагноза, возможно, отправили бы домой, просто посоветовав попробовать ещё раз. Кроме того, это настоящий триумф и радость — осознавать, что доступное лечение настолько просто и доступно. 

В настоящее время APS признана наиболее важной поддающийся лечению аутоиммунная причина рецидивирующих выкидышей, а комбинация низкодозированного аспирина и гепарина (двух антикоагулянтов) обеспечивает показатель успешности примерно 70–80% у пациенток из группы высокого риска. Это замечательный результат для женщин, которых без проведения обследований и постановки диагноза, возможно, отправили бы домой, просто посоветовав попробовать ещё раз.

О чём никто не говорит женщинам, пережившим выкидыш

Вот что наиболее важно для женщин, переживающих это горе: согласно общепринятому подходу в медицине к рецидивирующим выкидышам, до 50% случаев по-прежнему остаются “необъяснимыми”.”

A 2025 бумага опубликовано в Международный журнал молекулярных наук подтвердили, что повторяющиеся выкидыши затрагивают 3–5% женщин, пытающихся забеременеть, и что, несмотря на обширные исследования, причины в значительной части случаев “остаются необъяснимыми” [9]. В другом обзоре 2020 года эта цифра оказалась ещё выше: отмечалось, что более чем в половине случаев повторных выкидышей до сих пор отсутствует чёткий диагноз [10]. Важно помнить, что к статистике выкидышей следует относиться с осторожностью, поскольку многие женщины переносят выкидыши, не зная об этом и не сообщая об этом, поэтому получить точные данные практически невозможно. Тем не менее приведенные выше цифры основаны на зарегистрированных случаях выкидышей. 

Репродуктивная иммунология предоставляет основу для изучения некоторых из этих необъяснимых случаев. Однако для этого требуются специализированные обследования, которые в большинстве стран не входят в стандартную схему диагностики рецидивирующих выкидышей.

Какие виды тестирования могут быть доступны?

Женщинам с рецидивирующими выкидышами, которые, согласно действующим рекомендациям ESHRE (Европейского общества репродукции человека и эмбриологии) от 2022 года, обычно определяются как два или более последовательных выкидыша, может быть полезно пройти обследование, включающее скрининг на антифосфолипидные антитела, анализ панели NK-клеток (как в периферической крови, так и в биоптате матки), профилирование цитокинов и оценку HLA-совместимости партнеров. Также следует проверить уровень антител к щитовидной железе, которые, согласно независимым исследованиям, связаны с риском выкидыша. Проконсультируйтесь с доступными вам медицинскими специалистами, чтобы определить, какие обследования будут наиболее целесообразными. 

Стоит отметить, что этот вопрос вызывает споры. Хотя специалисты в области восстановительная репродуктивная медицина (ВРМ) возьмите более тщательный подход Что касается повторяющихся выкидышей, ведущие организации в области репродуктивной медицины, в том числе Американское общество репродуктивной медицины (ASRM), в настоящее время официально одобряют для лечения выкидышей, связанных с антифосфолипидным синдромом, только гепарин и аспирин и пока не рекомендуют более широкий спектр иммуномодулирующих методов лечения в качестве стандартной терапии [11]. Это не означает, что научные данные неверны; это означает, что клинические испытания, необходимые для удовлетворения требований органов, разрабатывающих клинические рекомендации, все еще не успевают за достижениями в области иммунологии. Срочно необходимы рандомизированные контролируемые испытания с достаточной статистической мощностью, и именно к этому призывают исследователи в данной области [3].

Какие методы лечения существуют?

Для женщин, у которых выявлены иммунологические отклонения, в настоящее время в специализированных клиниках изучаются и применяются следующие методы лечения:

• Внутривенный иммуноглобулин (IVIG), который регулирует иммунный ответ и показал многообещающие результаты в повышении показателей живорождения, особенно у женщин с антифосфолипидными антителами или повышенным уровнем NK-клеток. A Систематический обзор 2022 года Кроме того, метаанализ показал, что внутривенное введение иммуноглобулина (IVIG) повышает показатели живорождения у женщин с сопутствующими иммунными нарушениями и рецидивирующими выкидышами [12].
• Преднизолон в низких дозах (кортикостероид), используемый для подавления активности NK-клеток матки. А мета-анализ было установлено, что лечение преднизолоном улучшает исходы беременности у женщин с РПЛ [13].
• Инфузии «Интралипида», внутривенная жировая эмульсия, которая может подавлять повышенную цитотоксичность NK-клеток и отличается благоприятным профилем побочных эффектов.
• Аспирин в низких дозах и гепарин, являющиеся «золотым стандартом» в лечении APS и подкреплённые убедительными доказательствами [11].

Область, которая продолжает развиваться

Репродуктивная иммунология — молодая, вызывающая споры наука, и, как и все новые науки, она несовершенна. Не все клиники, предлагающие иммунологическое обследование, подходят к этому с одинаковой тщательностью. Не каждый результат анализа дает полную картину. А вопрос о том, как преобразовать лабораторные данные в клиническое лечение, во многих областях по-прежнему остается предметом активных дискуссий. Однако направление развития науки ясно: иммунная система это имеет ключевое значение для беременности, и это делает у некоторых женщин, перенесших выкидыш, что-то идет не так — возможно, особенно у тех, у кого выкидыши повторяются. Более того, эти женщины заслуживают большего, чем просто статистические данные и брошюру о скорби.

Доктор Бир десятилетиями боролся за эту идею. Исследователи в лабораториях по всему миру развивают его наработки. А женщины, перенесшие выкидыши, которые сидели в приемных и не получали конструктивных ответов, заслуживают того, чтобы знать: этот вопрос по-прежнему задают от их имени. Ведь “необъяснимый” — это не то же самое, что “непостижимый”. По крайней мере, когда речь идет о выкидышах, это уже не так.

Если у вас было два или более выкидыша и вы не можете понять причину, поговорите с репродуктологом или врачом по материнско-фетальной медицине о проведении иммунологического обследования, в частности о скрининге на антифосфолипидные антитела. Вы также можете обратиться к своему лечащему врачу с просьбой о направлении к репродуктивному иммунологу. Рекомендации ESHRE по вопросам повторяющихся выкидышей (обновлено в 2022 году) являются полезным справочным материалом, позволяющим понять, какие обследования рекомендуются в настоящее время [14]. Ознакомьтесь с ними и с уверенностью и надеждой приступайте к следующему этапу своего пути к зачатию.

Ссылки

[1] Медицинский центр репродуктивной иммунологии имени Алана Э. Бира. Научные статьи — д-р Бир. https://repro-med.net/scientific-papers-dr-beer.html

[2] Мурвай В. Р. и др. Антифосфолипидный синдром при беременности: всесторонний обзор литературы. BMC «Беременность и роды». 2025;25:337.

[3] Bequet YLBN и др. Роль естественных киллерных клеток матки при рецидивирующих выкидышах и возможные варианты лечения. Fertil Steril. 2023;120(5):945–947.

[4] Фон Вун Э., Грир О., Шах Н., Николау Д., Джонсон М., Мэйл В. Количество и функции естественных киллерных клеток матки при рецидивирующих выкидышах и нарушениях имплантации: систематический обзор и метаанализ. Обзор по вопросам репродуктивного здоровья человека. 2022;28(4):548–582. 

[5] Робертсон С. А. и др. Регуляторные Т-клетки в процессе имплантации эмбриона и иммунном ответе на беременность. J Clin Invest. 2018;128(10):4224–4235.

[6] Робертсон С. А., Молденхауэр Л. М. Иммунологические детерминанты успешной имплантации и беременности. Hum Reprod Update. 2009;15(5):517–535.

[7] Zenclussen ML и др. Усиление иммунной толерантности матери во время беременности: новая сложная роль регуляторных Т-клеток. Am J Reprod Immunol. 2014;71(4):287–299.
Ссылки

[8] Блетри О., Пьетт А.М. Рецидивирующие выкидыши и антифосфолипидные антитела: клинические и терапевтические аспекты. Infect Dis Obstet Gynecol. 1997;5(3):183–191.

Ссылки Продолжение

[9] Веза А. и др. Исследование иммунологических аспектов и методов лечения рецидивирующих выкидышей и рецидивирующих нарушений имплантации. Int J Mol Sci. 2025;26(3):1295.

[10] Фон Вун Э., Грир О., Шах Н., Николау Д., Джонсон М., Мэйл В. Количество и функции естественных киллерных клеток матки при рецидивирующих выкидышах и нарушениях имплантации: систематический обзор и метаанализ. Hum Reprod Update. 30 июня 2022 г.; 28(4):548–582. doi: 10.1093/humupd/dmac006. PMID: 35265977; PMCID: PMC9247428.

[11] Рекомендация № 464: Повторные выкидыши. J Obstet Gynaecol Can. 2025.

[12] Habets DHJ и др. Внутривенное введение иммуноглобулинов повышает показатель живорождения у женщин с сопутствующими иммунными нарушениями и рецидивирующими выкидышами: систематический обзор и метаанализ. Allergy Asthma Clin Immunol. 2022;18:23.

[13] Сфакианудис К. и др. Роль естественных киллерных клеток матки в рецидивирующих выкидышах и рецидивирующих нарушениях имплантации: от патофизиологии до лечения. Biomedicines. 2021;9:1425.

[14] Группа по разработке рекомендаций ESHRE по рецидивирующим выкидышам: Рут Бендер Атик, Оле Бьярне Кристиансен, Джанин Элсон, Астрид Мари Колте, Шина Льюис, Саския Мидделдорп, Сария Мчейк, Браулио Перамо, Шивон Квенби, Генриетта Сварре Нильсен, Мари-Луиз ван дер Хорн, Натали Вермеулен, Мариетте Годдин, Рекомендации ESHRE: рецидивирующие выкидыши: обновление 2022 года, «Репродукция человека» (открытый доступ), Том 2023, № 1, 2023, hoad002, https://doi.org/10.1093/hropen/hoad002